想到血清素你會想到什麼呢？最常想到的莫過於：抗憂鬱藥物（百憂解，Prozac）、搖頭丸（Ecstasy，或稱MDMA）和迷幻蘑菇（magic mushroom, Psilocybin）。從這些和血清素相關的藥物，大概會推想，血清素主要的作用就是快樂、放鬆、還有致幻的效果。血清素真的會讓我們感到快樂嗎？血清素還有什麼其他的作用呢？其實同樣身為單胺類傳導物質，比起多巴胺，科學界對於血清素機制的認識還是相對少很多。今天，我們就來聊聊這個神秘卻重要的神經傳導物質吧！
1. 血清素抑制動作？
最早，有人提出血清素和多巴胺的作用互相拮抗：多巴胺促進動作，血清素抑制動作(1)。會這樣想也不意外，畢竟多巴胺和血清素是兩種最主要的單胺類神經傳導物質，投射到的下游區域也很類似，所以科學家自然會覺得兩種的作用一定有所區隔、甚至可能作用相反。早期理論認為，血清素的作用是讓我們更願意選擇什麼都不做（passive，或譯為被動）、變得更不主動(1)。確實在很多研究上發現，抑制血清素的分泌，會讓動物更容易衝動行事、更不願意等待、在時間未到時提早動作(2)。而當小鼠自由走動時，激活釋放血清素的中縫背核(dorsal raphe nucleus, DRN)血清素細胞，也會讓小鼠突然停下腳步(3)。即使是在有目的的行動時，像是前往領取獎賞、或是躲避即將來的處罰時，血清素的釋放同樣會讓小鼠停下正在進行的動作(4)。種種跡象都顯示釋放血清素會抑制動作，和早期的假說相符。
2. 血清素增強掙扎和激發求生欲望？
但有趣的是，雖然刺激血清素神經元會抑制小鼠的動機行為（領取獎賞、躲避將來的危險），在劇烈的威脅時，像是當小鼠被捕掙扎時，刺激血清素釋放卻反而會讓小鼠掙扎得更加劇烈(4)。這個研究讓我們發現，血清素也許不全然只是抑制動作，而是會視當下情況改變作用，在極度的威脅下，血清素反而會促使小鼠更努力掙脫危險、促進小鼠的「求生慾望」。
3. 血清素與抗憂鬱藥
前一個研究和抗憂鬱藥在動物的短期作用結果相符，在給予百憂解或類似的突觸後血清素回收抑制劑 (Serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 後的30分鐘左右，此時如果將大鼠或是小鼠置於險境（像是將動物放入水中(Force Swim Test)、或是從尾巴提起懸吊小鼠以模擬被捕捉的情況(Tail Suspension Test)），小鼠的掙扎行為會更加頻繁和劇烈(5,6)。SSRI的短期直接作用是藉由抑制突觸的血清素的回收，使得突觸間的血清素濃度增加。這證實了增加突觸間的血清素濃度確實會增加小鼠的「求生欲望」。以量測掙扎行為來測量動物的「求生欲望」也是研究上測量藥物是否能治療憂鬱症的普遍方式，因為這種在壓力下的掙扎行為顯示了小鼠能在壓力下保有求生的「動機」，而憂鬱症的常見症狀就包含了被動和缺乏動機。
長期而言，大量的增加突觸間的血清素濃度，卻可能使突觸前後的血清素受器變得更遲鈍(desensitization)(7)。一般我們想到神經傳導物質釋放時，常常忘記其實突觸前細胞也會表現神經傳導物質的受器。以血清素細胞為例，突觸前血清素細胞表面有抑制型血清素受器(5HT1A)，當釋放血清素時，血清素細胞也同時被自己釋放的血清素抑制，是一種負回饋機制。以SSRI類藥物治療憂鬱症的其中一種可能機制，就是以長期增加突觸間的血清素濃度來促使突觸前細胞的抑制型血清素受器(5HT1A)變得不敏感，所以釋放血清素時不再經由抑制型血清素受器抑制突觸前釋放血清素的細胞，使得突觸前細胞釋放更多的血清素(7)。
但由於一般來說，抗憂鬱藥需服用兩三週才會產生治療作用，因此突觸間的血清素濃度增加是否是治療憂鬱症的直接機制仍然有爭議。目前研究認為，抗憂鬱藥的主要其實藉由是促進腦源性神經營養因子（BDNF, brain derived neurotrophic factor）的表現，藉以促進神經新生（neurogenesis）、改變神經可塑性（neural plasticity，也就是改變神經之間的連結）來改善憂鬱症狀，因為服用抗憂鬱藥後神經新生的時間和憂鬱症改善的時長較為吻合。
4. 血清素增強動物在變動環境下的適應性，血清素與加強學習模型
有趣的是，雖然在尾巴懸掛實驗中（從尾巴提起懸吊小鼠以模擬被捕捉的情況），小鼠掙扎時血清素細胞的活性會增加，似乎反應血清素的釋放會讓動物感到「樂觀」、「不憂鬱」、「充滿動機」，但其他研究卻顯示，血清素的濃度在「不可控」的壓力下反而提升(8)。血清素的濃度在「不可控」的壓力下的提升，似乎和我們認為的血清素會使人「不憂鬱」有所衝突。可能的解釋是血清素讓我們能在不可控的壓力下仍然保持樂觀和動機。
另一種解釋是，血清素在「不可控」的壓力下的釋放，反應了「行為」和「預期結果」的衝突。不可控的壓力之所以稱做「不可控」，就是壓力能不能減少和做什麼樣的行為、做多少的努力都沒有關係。而血清素的釋放可能正好反映這種明明掙扎，卻不能解脫的預期落差(Prediction Error)(9)。這種反應預期結果和實際結果不同的預期落差訊號(prediction error signal)，對於個體學習去適應環境非常重要，也是機器學習上發展出加強學習(reinforcement learning)的生物依據。多巴胺神經元就以它的獎賞預期落差(reward prediction error)訊號聞名（詳見我們之前的多巴胺介紹）。但其實血清素也有相似的獎賞預期落差訊號，只是不同於多巴胺反映落差大小和方向，血清素的預期落差訊號只反映落差大小，並不反映預期落差的方向(unsigned prediction error)(9)。也就是無論是很大的失望還是很大的驚喜，血清素的訊號都是相同的。
既然血清素反應預期落差，抑制血清素神經的活動會抑制在變動環境下的適應與學習就並不意外。當同樣的提示不再帶來獎賞時，抑制血清素神經元會使小鼠堅持在提示後持續嘗試舔舐已經不再釋放獎賞的吸管(9)。說明血清素能幫助我們適應環境變動，尤其是從好到不好的環境變遷。研究也顯示，當以加強學習去模擬動物在變動環境下選擇不同機率的獎賞的行為時，增加血清素神經元的神經活動會幫助小鼠學習新環境，小鼠的表現會更接近學習效率(learning rate)高的強化學習（reinforcement learning）模型模擬出的表現(10)。
總結：血清素在一般情況下會抑制動作、減少衝動行為，但在危急時刻，卻會促進掙扎以利逃脫。抗憂鬱藥物也是利用血清素會促進掙扎和求生動機的特性來設計。但近期研究卻發現，抗憂鬱藥物能夠抗憂鬱是藉由神經新生和改變突觸的連結來達成的。單純的釋放血清素並不能解釋為什麼抗憂鬱藥物需要三週時間才能作用。此外，血清素也會影響認知和學習，和多巴胺類似，血清素也反應了獎賞的預期落差，幫助我們了解並調整行為去適應變動的環境。下一篇，我們會著重在血清素的致幻作用、搖頭丸的機制和其他血清素相關的行為。
參考資料：
1. Soubrié P. Reconciling the role of central serotonin neurons in human and animal behavior. Behavioral and Brain Sciences. 1986 Jun;9(02):319.
2. Kayoko W. Miyazaki, Katsuhiko Miyazaki, Kenji F. Tanaka, Akihiro Yamanaka, Aki Takahashi, Sawako Tabuchi, et al. Optogenetic Activation of Dorsal Raphe Serotonin Neurons Enhances Patience for Future Rewards. Current Biology. 2014;24(17):2033–40.
3. Correia PA, Lottem E, Banerjee D, Machado AS, Carey MR, Mainen ZF. Transient inhibition and long-term facilitation of locomotion by phasic optogenetic activation of serotonin neurons. Uchida N, editor. eLife. 2017 Feb 14;6:e20975.
4. Seo C, Guru A, Jin M, Ito B, Sleezer BJ, Ho Y-Y, et al. Intense threat switches dorsal raphe serotonin neurons to a paradoxical operational mode. Science. 2019 Feb 1;363(6426):538–42.
5. Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977 Apr;266(5604):730–2.
6. Roger D. Porsolt. Animal Models of Depression: Utility for Transgenic Research. Reviews in the Neurosciences. 2000 Jan 1;11(1):53–8.
7. Briley M, Moret C. Neurobiological mechanisms involved in antidepressant therapies. Clin Neuropharmacol. 1993 Oct;16(5):387–400.
8. Amat J, Baratta MV, Paul E, Bland ST, Watkins LR, Maier SF. Medial prefrontal cortex determines how stressor controllability affects behavior and dorsal raphe nucleus. Nat Neurosci. 2005 Mar;8(3):365–71.
9. Matias S, Lottem E, Dugué GP, Mainen ZF. Activity patterns of serotonin neurons underlying cognitive flexibility. Elife. 2017 Mar 21;6.
10. Iigaya K, Fonseca MS, Murakami M, Mainen ZF, Dayan P. An effect of serotonergic stimulation on learning rates for rewards apparent after long intertrial intervals. Nat Commun. 2018 Jun 26;9(1):2477.
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