上一篇我們聊到了血清素會抑制動作的理論、聊到血清素在危急時卻反而會激發求生行為，所以能用於治療憂鬱症。並聊到了血清素能幫助動物適應環境、在變動環境下能更快學習新對策。
搖頭丸與同理心
然而血清素的生理功能，除了上述所說和抑制動作外，早期研究也發現了血清素和侵略性（aggressiveness）相關。臨床和實驗上都證實，減少血清素會增加侵略性，尤其是在雄性動物上(1,2)。刺激血清素的釋放則可以抑制侵略性。在社會動物上也發現，不同社會位階的動物，血清素的濃度也不同。社會位階越高的雌性倉鼠，血清素細胞越被激活(3)。有了這些研究背景，或許刺激血清素釋放的MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine，俗稱搖頭丸、Ecstasy）會被認為是「同理心藥物(empathogen)」也就並不意外。
搖頭丸（Ecstasy）的主成份MDMA是一種長得像是安非他命的分子，主要的作用和安非他命類似，是會讓大腦迅速釋放大量的多巴胺、正腎上腺素和血清素。但和安非他命不同的是， MDMA主要促進血清素的釋放。這個藥物在1912年於默克（Merck）公司實驗室中合成，作為候選的止血藥物，但後來並未上市。
美國化學家亞歷山大．舒爾金（Alexander ‘Sasha’ Shulgin） ，或稱沙夏．舒爾金，一生致力於研究「改變心智」的藥物，他在他家後院的實驗室（雖然是後院，但是有證照、能合法合成藥物的實驗室）一共合成250種迷幻藥物，並以自己作為實驗對象實驗藥物的效果。沙夏．舒爾金後來重新合成了MDMA，並在一篇報導中表示：「這種藥物（MDMA）會引起可控的意識改變，讓情緒和感覺都更加敏銳。效果和大麻與賽洛西賓（Psilocybin）類似，但缺少了幻覺的成分。」(Shulgin and Nichols 1978, 摘自(4)) 其他報導顯示服用後會產生喜悅、自信、增加同理心、產生和他人的社交連結感、親密感、放鬆、減少焦慮、瞳孔放大、情緒放大、感覺敏銳、時間感被改變、和些微的幻覺。和賽洛西賓（Psilocybin）和麥角酸二乙醯胺（LSD）相比，MDMA產生較少幻覺，但有一種獨特的增加社交連結感的作用。一名服用者稱「感覺就像每個人都是你最好的朋友」(5)。舒爾金對於這種藥物懷抱希望，開始和他的心理治療師朋友合作將此藥物運用在心理治療上，直到1985 年這個藥物被美國緝毒局（Drug Enforcement Adminstration）列為第一級（最嚴格）管制藥品為止。這特殊的促進社交連結和增加同理心的作用，也使得近年來MDMA成為了研究創傷後症候群的治療的新寵(6)。
約翰霍普金斯大學的神經生物學家古．多倫（Gül Dölen）決定從不同角度去研究迷幻藥物對社交連結的影響。她認為，迷幻藥物之所以可以增加人和人之間的連結，是因為這些藥物可以重新開啟個體建立社會連結的關鍵發展期（critical period）。關鍵發展期是指而神經可塑性高的時期。個體在成長的過程中，一開始神經的可塑性很高，神經連結可以被經驗所改變，這段時期就被稱為關鍵發展期。但隨著個體成熟，神經可塑性降低，神經連結就會固定下來。在一個小鼠的研究上，她的團隊發現MDMA可以讓成年小鼠的依核（或稱伏隔核，Nucleus Accumbens, NAc）的中型多棘神經元（Medium Spiny Neuron, MSN）的神經可塑性變回可塑的狀態(7)。小鼠成年之前，依核的MSN的神經具有可塑性，這個神經可塑性在成年後會消失，神經可塑性消失的時期也是小鼠開始變得沒這麼喜歡社交和同伴的時期(7)。MDMA不只能重新開啟成年小鼠依核（NAc）中型多棘神經元（MSN）的神經可塑性，也讓成年小鼠更喜歡社交和同伴(7)。
更進一步，她的團隊發現這種神經可塑性和催產素（oxytocin）有關(7)。（這段的推論很複雜，大家可以跳過。）她們推測，MDMA促使中縫背核（Dorsal Raphe Nucleus, DRN）的血清素神經元釋放血清素，血清素會激活下視丘腦室旁核（Paraventricular Nucleus, PVN）的催產素（oxytocin）神經元上的血清素第四型受器（5HT4），促進PVN釋放更多催產素。這些催產素會使得中縫背核的血清素神經元表現更多的催產素受器，血清素神經元的活性因此更容易受到催產素的影響和調節。當血清素神經元被催產素刺激而釋放血清素時，血清素會抑制MSN神經元的上游神經元釋放神經傳導物質，減少上游神經元對於MSN神經元的刺激，形成上游神經元和MSN之間的突觸的長期抑制作用（long term depression）。這種長期抑制作用是神經可塑性的一種，也是一種調節突觸連結強弱的方式。這就是MSN神經元的突觸可塑性可以被催產素調節的原因(7)。
有趣的是，不僅只是小鼠，MDMA對非哺乳類的章魚同樣有作用。在MDMA的作用下，章魚也會變得更喜歡社交(8)。
值得注意的是，儘管MDMA治療心理疾病的可能性讓心理學家和神經生物學家充滿希望，但MDMA也並非完全無害。雖然MDMA短期服用的效果和機制和抗憂鬱症藥物類似，但動物實驗發現，高劑量下服用4天後卻會讓血清素在皮質的突觸大量減少，經過七年仍未能恢復(4)。長期高劑量服用下，反而可能引起憂鬱症和其他心理疾病。
總結：
這一篇我們主要聚焦於血清素對於社交行為的影響。從血清素的釋放會減少侵略性，到藉由MDMA發現釋放血清素會促進人和人的連結與同理心。MDMA不僅會促進哺乳類的社交關係，也會使章魚相親相愛。而這個發現，也讓科學家燃起了可能可以用MDMA治癒創傷後症候群等心理疾病的希望。這說明了血清素除了抑制動作、治療憂鬱症和加速環境適應外，更可以重新開啟社交學習的關鍵時期、促進社交連結。下一篇，我們會藉由迷幻蘑菇來聊血清素與幻覺，敬請期待。
參考資料：
1. Soubrié P. Reconciling the role of central serotonin neurons in human and animal behavior. Behavioral and Brain Sciences. 1986 Jun;9(02):319.
2. Niederkofler V, Asher TE, Okaty BW, Rood BD, Narayan A, Hwa LS, et al. Identification of Serotonergic Neuronal Modules that Affect Aggressive Behavior. Cell Reports. 2016 Nov 15;17(8):1934–49.
3. Terranova JI, Song Z, Larkin TE, Hardcastle N, Norvelle A, Riaz A, et al. Serotonin and arginine–vasopressin mediate sex differences in the regulation of dominance and aggression by the social brain. PNAS. 2016 Nov 15;113(46):13233–8.
4. Meyer JS, Quenzer LF. Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior. 2018.
5. I Am Rebel. The Love Drug [Internet]. [cited 2021 Jun 27]. Available from: https://www.youtube.com/watch?v=Eok5SCKG-A0
6. Mithoefer MC, Mithoefer AT, Feduccia AA, Jerome L, Wagner M, Wymer J, et al. 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)-assisted psychotherapy for post-traumatic stress disorder in military veterans, firefighters, and police officers: a randomised, double-blind, dose-response, phase 2 clinical trial. Lancet Psychiatry. 2018 Jun;5(6):486–97.
7. Nardou R, Lewis EM, Rothhaas R, Xu R, Yang A, Boyden E, et al. Oxytocin-dependent reopening of a social reward learning critical period with MDMA. Nature. 2019 May;569(7754):116–20.
8. Edsinger E, Dölen G. A Conserved Role for Serotonergic Neurotransmission in Mediating Social Behavior in Octopus. Current Biology. 2018 Oct 8;28(19):3136-3142.e4.
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