「我看到一個世界表現出許多不同的面貌。它有許多奇異的色彩是我從未見過的，好像我從來不曾注意過世界有顏色。彩虹般的色彩提供了我各種我所以能感受到的色調。在這裡，我第一次注意到成千上百種色彩間的細微差異，讓我至今難以忘懷。
同時，這個世界有驚奇得細致。我可以很貼近的看到蜜蜂將一些東西放在牠後腳的囊袋帶回巢穴。儘管蜜蜂離我這麼近，我卻感受到一種全然的平靜。
這個世界也奇異的充滿許多洞察。每個人就像是漫畫裡一樣揭露著他們的痛苦和希望，他們卻不介意我這麼看他們。」-亞歷山大．舒爾金在《PiHKAL：化學愛情故事》中〈麥斯卡林（mescaline）〉一章裡關於使用麥斯卡林後的感受描寫。
在這篇，我們回過頭來聊聊一開頭提到的血清素與迷幻藥（例如麥角酸二乙醯胺（LSD）或 賽洛西賓（Psilocybin））之間的關係。許多常見的迷幻藥像是LSD和從迷幻蘑菇提取的賽洛西賓（Psilocybin）都是和血清素長得很像的物質。這些迷幻成分大多來自於植物。早在5700年前，墨西哥和美國南部的北美原住民就開始使用有迷幻效果的植物。美國南部和墨西哥北部的北美原住民會將烏羽玉仙人掌（peyote）頂部切下乾燥後直接食用或煮食(1)。烏羽玉中含有麥斯卡林（mescaline），有迷幻的作用，因此烏羽玉常被使用於宗教和治療的儀式中。另一個常見的迷幻藥賽洛西賓（psilocybin）則是提取自含有生物鹼（alkaloids）的蘑菇，又被稱為神奇蘑菇（magic mushroom, or shrooms）。這類的蘑菇最早的使用記錄可以追溯自公元前3500年的阿爾吉利亞，阿爾吉利亞的洞穴岩壁上的壁畫上紀錄著人們拿著蘑菇跳舞的場景(1)。在墨西哥和中美洲的馬雅和阿茲特克人也將蘑菇用於宗教儀式之中(1)。
迷幻藥的作用機制
血清素2受器（5HT2 receptor，2為受器編號，血清素共有5HT1到5HT7七大類受器）被認為是迷幻藥主要作用的受器。這個想法最早在1984 年由理查．格藍儂（Richard Glennon）和米爾特．梯特樂（Milt Titeler）提出(2)。但直到2003年血清素2號受體的剔除小鼠被成功培育出來後，這個想法才進一步獲得證實(3)。法蘭克．沃倫懷德（Frank Vollenweider）進步一步發現給予血清素2受器的受體拮抗劑（antagonist）科塔索林（Ketanserin）可以消除LSD在人體上造成的迷幻效果(4)。
這解釋了為什麼同樣是激活血清素受體，MDMA的迷幻效果就相對不明顯。因為MDMA的作用主要作用在血清素轉運體（SERT）和血清素1A受器（5HT1A）上，而Psilocybin、LSD主要作用在血清素2（5HT2）受器上(5)，而迷幻效果仰賴和血清素2受體的結合。
然而，即使同樣是激活血清素2受體，也不是每一個激活血清素2受體的化學物質都會產生迷幻效果。像是利書來得（lisuride） 和麥角胺（ergotamine），即使它們也是血清素2受體的激動劑（agonist，會激活受體的化學物質），它們卻並不會產生迷幻效果(6)。可能的原因是因為血清素2受體在和不同的激動劑（agonist）結合後會產生不同的構型(conformation)，而不同的構型會激活不同的下游路徑(6)。血清素2受體可能會激活Gq/11/PLC-IP路徑，也可能會激活PLA2並釋放花生四烯酸(arachidonic acid )(PLA2-AA 路徑)。而常見的迷幻藥LSD就主要激活PLA2-AA路徑，而較不激活PLC-IP路徑(7)。不同的下游路徑可能就是造成有些血清素2受體的激動劑會有迷幻效果，而有些卻沒有迷幻效果的主因。
迷幻藥的致幻效果與心理疾病的幻覺症狀
從迷幻藥的作用機制，科學家開始思考，會不會一些身心疾病像是思覺失調症的幻覺症狀也是由於類似的機制所產生的呢(6)？也就是，思覺失調症的幻覺會不會也是由於血清素2受體被過度激活導致的呢(6)？值得注意，雖然迷幻藥和思覺失調症都有幻覺的症狀，迷幻藥主要產生視覺上的幻覺，而思覺失調症的幻覺則以聽覺為主。早期對思覺失調症的認識認為是過多的多巴胺在中腦邊緣系統(mesolimbic pathway)內所導致，因此思覺失調症的治療主要在抑制多巴胺D2受體上(8,9)。後來因為迷幻藥的原因，思覺失調症和血清素2受體的可能關係也逐漸被重視。目前認為思覺失調症可能也和大腦皮質的血清素2受體過度激活有關(8,9)。目前常見的思覺失調症藥物中，像是氯氮平（Clozapine）就是主要用作阻斷血清素和血清素2受體結合上，而Quetiapine和Aripiprazole則是除了作用在多巴胺D2受體也作用在血清素2受體上。除了多巴胺和血清素假說，也有證據支持思覺失調和大腦皮質的一種穀氨酸(glutamate)受體， NMDA（N-甲基-D-天門冬胺酸受體）受體活性過低有關(9)。
幻覺、認知改變的可能系統機制
雖然我們聊了很多分子層面上幻覺是如何產生的，但在系統層面上，為什麼過多的多巴胺和血清素會導致幻覺仍然需要更好的解釋。是因為這些神經傳導物質的多寡放大了我們視覺或是聽覺的訊號(10)，但也連帶著放大了雜訊嗎？又或者這些神經傳導物質影響了我們過濾雜訊的系統，使得我們無法分辨雜訊和真正的訊號呢(11)？
另一種可能性是，我們過往的認知幫助我們更好地理解新接收的訊號，因此即使新的訊號並不清楚也充滿雜訊，我們依然會將其對應到我們認為最有可能的可能。因此聽到奇怪的聲音時，即使聽不清楚，我們一般會傾向認為是隔壁室友在打電動的音效，而不會認為是外星飛船的引擎聲，因為我們認為前者更有可能發生。這也是其中一種對於思覺失調的機制解釋：因為由於神經傳導物質分泌的量的改變或神經元的病變，使我們無法好好的運用我們本來對世界的認識去幫助我們理解現在接收到的訊號，所以產生理解現實的困難(11)。
至此，在這一篇中我們從迷幻藥的歷史、迷幻藥對神經傳導物質的作用機制聊到思覺失調症的可能分子層面與系統層面的成因。運用對迷幻藥機制的理解，科學家進而研發改善治療思覺失調症和其他可能產生幻覺的身心疾病的藥物。目前的研究中，除了分子層面的理解，科學家也努力運用模型在系統層面去理解這些分子層面的改變如何影響我們對世界的理解和認知。這篇也是血清素系列的最後的一篇，我們在第一篇中討論血清素在憂鬱症治療上的應用和早期科學家對血清素抑制動作的假說，聊到亞歷山大．舒爾金這個爭議性化學家對MDMA可能可以激發同理心的期待和現在的神經生物學家怎麼看待血清素與同理心，最後在這一篇聊到血清素最魔幻的一面：血清素如何誘發幻覺。雖然比起多巴胺，血清素的討論和理解都較少，但不能否認血清素對於我們的精神狀態和對世界的理解都有很大的影響。希望這系列文章能讓大家知道血清素在我們大腦的重要性，甚至激發大家想要投身科學、研究血清素的渴望。
血清素系列回顧：
血清素，抗憂鬱藥與迷幻藥背後的神經機制（一）血清素與抗憂鬱藥
血清素，抗憂鬱藥與迷幻藥背後的神經機制（二）爭議性化學家舒爾金的同理心
Reference
1. Meyer JS, Quenzer LF. Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior. 2018.
2. Glennon RA, Titeler M, McKenney JD. Evidence for 5-HT2 involvement in the mechanism of action of hallucinogenic agents. Life Sci. 1984;35:2505–2511.
3. Gonzalez-Maeso J, Yuen T, Ebersole BJ, Wurmbach E, Lira A, Zhou M, Weisstaub N, Hen R, Gingrich JA, Sealfon SC. Transcriptome fingerprints distinguish hallucinogenic and nonhallucinogenic 5-hydroxytryptamine 2A receptor agonist effects in mouse somatosensory cortex. J Neurosci. 2003;23:8836–8843.
4. Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Babler A, Vogel H, Hell D. Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. NeuroReport. 1998;9:3897–3902.
5. Carhart-Harris R, Nutt D. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J Psychopharmacol. 2017 Sep 1;31(9):1091–120.
6. López-Giménez JF, and González-Maeso J. Hallucinogens and serotonin 5-HT 2A receptor-mediated signaling pathways. Behavioral Neurobiology of Psychedelic Drugs, 2017;45-73.
7. Berg KA, Maayani S, Goldfarb J, Scaramellini C, Leff P, & Clarke WP. Effector pathway-dependent relative efficacy at serotonin type 2A and 2C receptors: evidence for agonist-directed trafficking of receptor stimulus. Molecular pharmacology, 1998;54(1):94-104.
8. Patel KR, Cherian J., Gohil K., & Atkinson D. Schizophrenia: overview and treatment options. Pharmacy and Therapeutics, 2014;39(9): 638.
9. Stahl SM. Beyond the dopamine hypothesis of schizophrenia to three neural networks of psychosis: dopamine, serotonin, and glutamate. CNS spectrums, 2018;23(3): 187-191.
10. Mukherjee A, Lam NH, Wimmer RD, & Halassa MM. Thalamic circuits for independent control of prefrontal signal and noise. Nature, 2021;600(7887): 100-104.
11. Nassar MR, Waltz, JA, Albrecht MA, Gold JM, & Frank MJ. All or nothing belief updating in patients with schizophrenia reduces precision and flexibility of beliefs. Brain, 2021;144(3): 1013-1029.
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