中醫和針灸在現在研究上最大的困難之一莫過於如何解釋「經絡」。經絡是中醫針灸的重要的基礎理論。中醫認為經絡是氣血的通道，穴道位於經絡上，而針灸就是刺激穴道疏通與調節氣血達到治療的效果。雖然中醫古籍說明了經絡的功能和位置，臨床上也無法否認針灸有一定的效用，但經絡在哪裡、和神經血管肌肉的相對位置與交互作用是什麼，始終成謎。而今天介紹的這篇研究，就為解答這個問題打開一扇曙光。

這此之前，從西方也開始接觸針灸以來，中西方皆努力在解剖組織上證明經絡的存在。1953年德國醫師理查．庫恩[1]發現穴道的附近的電阻較低，首次以物理性質驗證穴道的特殊性。說明穴道位置可能不是古人隨便說說，而且間接證實穴道有些和周遭組織不同的解剖或是生理的特殊性造成電阻和周圍區域不同。日本研究者中谷義雄（Yoshio Nakatani）和山下久美（Kumio Yamashita）也在1977年的著作 《良導絡針灸》(Ryodoraku Acupuncture)[2]中再度證實了穴道獨特的低電阻特徵。後續的研究也發現，許多穴道位於神經叢附近和神經末梢密集的區域[3]。這或許也解釋了穴道特殊的電學性質。

穴道的研究上一次進入主流科學家的視野，是2010年一篇《自然．神經生物》（頂級科學雜誌《自然》的子期刊）的投稿。來自羅徹斯特大學麥根．尼德噶德（Maiken Nedergaard）團隊的研究發現了一種可能能解釋穴道療效的分子生物機制[4]。她們發現針灸刺激小鼠膝蓋附近的足三里穴會釋放腺苷 (adenosine)，而這個機制可能解釋了針灸的止痛作用。

這篇在去年登上頂級科學雜誌《自然》的研究則試圖解釋針灸足三里的抗發炎療效，並更近一步試圖以特定神經的分佈來解釋穴道的分佈，嘗試以生理解剖特性解釋穴道和經絡[5]。來自哈佛大學醫學院的馬秋富團隊發現一群支配後肢筋膜（hindlimb fascia）的神經—PROKR2^ADV 神經—對於電針足三里穴(ST36)引發的抗發炎反應至關重要。之前的研究發現，電針（以電刺激刺激穴道）足三里可以降低發炎反應。藉由降低血液中細胞激素(cytokine)包括TNF和 IL-6，電針足三里降低了可能導致敗血病的『細胞激素風暴』。之前的研究推測電針足三里誘發的抗發炎效果的機制是藉由刺激迷走神經-腎上腺傳導路徑(vagal-adrenal axis)，但並不清楚電針足三里如何激活迷走神經路徑。在這個研究中，馬秋富團隊試圖找到電針足三里和迷走神經-腎上腺傳導路徑之間的連結。

「我看到一個世界表現出許多不同的面貌。它有許多奇異的色彩是我從未見過的，好像我從來不曾注意過世界有顏色。彩虹般的色彩提供了我各種我所以能感受到的色調。在這裡，我第一次注意到成千上百種色彩間的細微差異，讓我至今難以忘懷。

同時，這個世界有驚奇得細致。我可以很貼近的看到蜜蜂將一些東西放在牠後腳的囊袋帶回巢穴。儘管蜜蜂離我這麼近，我卻感受到一種全然的平靜。

這個世界也奇異的充滿許多洞察。每個人就像是漫畫裡一樣揭露著他們的痛苦和希望，他們卻不介意我這麼看他們。」-亞歷山大．舒爾金在《PiHKAL：化學愛情故事》中〈麥斯卡林（mescaline）〉一章裡關於使用麥斯卡林後的感受描寫。

在這篇，我們回過頭來聊聊一開頭提到的血清素與迷幻藥（例如麥角酸二乙醯胺（LSD）或 賽洛西賓（Psilocybin））之間的關係。許多常見的迷幻藥像是LSD和從迷幻蘑菇提取的賽洛西賓（Psilocybin）都是和血清素長得很像的物質。這些迷幻成分大多來自於植物。早在5700年前，墨西哥和美國南部的北美原住民就開始使用有迷幻效果的植物。美國南部和墨西哥北部的北美原住民會將烏羽玉仙人掌（peyote）頂部切下乾燥後直接食用或煮食(1)。烏羽玉中含有麥斯卡林（mescaline），有迷幻的作用，因此烏羽玉常被使用於宗教和治療的儀式中。另一個常見的迷幻藥賽洛西賓（psilocybin）則是提取自含有生物鹼（alkaloids）的蘑菇，又被稱為神奇蘑菇（magic mushroom, or shrooms）。這類的蘑菇最早的使用記錄可以追溯自公元前3500年的阿爾吉利亞，阿爾吉利亞的洞穴岩壁上的壁畫上紀錄著人們拿著蘑菇跳舞的場景(1)。在墨西哥和中美洲的馬雅和阿茲特克人也將蘑菇用於宗教儀式之中(1)。

上一篇我們聊到了血清素會抑制動作的理論、聊到血清素在危急時卻反而會激發求生行為，所以能用於治療憂鬱症。並聊到了血清素能幫助動物適應環境、在變動環境下能更快學習新對策。

搖頭丸與同理心

然而血清素的生理功能，除了上述所說和抑制動作外，早期研究也發現了血清素和侵略性（aggressiveness）相關。臨床和實驗上都證實，減少血清素會增加侵略性，尤其是在雄性動物上(1,2)。刺激血清素的釋放則可以抑制侵略性。在社會動物上也發現，不同社會位階的動物，血清素的濃度也不同。社會位階越高的雌性倉鼠，血清素細胞越被激活(3)。有了這些研究背景，或許刺激血清素釋放的MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine，俗稱搖頭丸、Ecstasy）會被認為是「同理心藥物(empathogen)」也就並不意外。

搖頭丸（Ecstasy）的主成份MDMA是一種長得像是安非他命的分子，主要的作用和安非他命類似，是會讓大腦迅速釋放大量的多巴胺、正腎上腺素和血清素。但和安非他命不同的是， MDMA主要促進血清素的釋放。這個藥物在1912年於默克（Merck）公司實驗室中合成，作為候選的止血藥物，但後來並未上市。

美國化學家亞歷山大．舒爾金（Alexander ‘Sasha’ Shulgin） ，或稱沙夏．舒爾金，一生致力於研究「改變心智」的藥物，他在他家後院的實驗室（雖然是後院，但是有證照、能合法合成藥物的實驗室）一共合成250種迷幻藥物，並以自己作為實驗對象實驗藥物的效果。沙夏．舒爾金後來重新合成了MDMA，並在一篇報導中表示：「這種藥物（MDMA）會引起可控的意識改變，讓情緒和感覺都更加敏銳。效果和大麻與賽洛西賓（Psilocybin）類似，但缺少了幻覺的成分。」(Shulgin and Nichols 1978, 摘自(4)) 其他報導顯示服用後會產生喜悅、自信、增加同理心、產生和他人的社交連結感、親密感、放鬆、減少焦慮、瞳孔放大、情緒放大、感覺敏銳、時間感被改變、和些微的幻覺。和賽洛西賓（Psilocybin）和麥角酸二乙醯胺（LSD）相比，MDMA產生較少幻覺，但有一種獨特的增加社交連結感的作用。一名服用者稱「感覺就像每個人都是你最好的朋友」(5)。舒爾金對於這種藥物懷抱希望，開始和他的心理治療師朋友合作將此藥物運用在心理治療上，直到1985 年這個藥物被美國緝毒局（Drug Enforcement Adminstration）列為第一級（最嚴格）管制藥品為止。這特殊的促進社交連結和增加同理心的作用，也使得近年來MDMA成為了研究創傷後症候群的治療的新寵(6)。

想到血清素你會想到什麼呢？最常想到的莫過於：抗憂鬱藥物（百憂解，Prozac）、搖頭丸（Ecstasy，或稱MDMA）和迷幻蘑菇（magic mushroom, Psilocybin）。從這些和血清素相關的藥物，大概會推想，血清素主要的作用就是快樂、放鬆、還有致幻的效果。血清素真的會讓我們感到快樂嗎？血清素還有什麼其他的作用呢？其實同樣身為單胺類傳導物質，比起多巴胺，科學界對於血清素機制的認識還是相對少很多。今天，我們就來聊聊這個神秘卻重要的神經傳導物質吧！

1. 血清素抑制動作？

最早，有人提出血清素和多巴胺的作用互相拮抗：多巴胺促進動作，血清素抑制動作(1)。會這樣想也不意外，畢竟多巴胺和血清素是兩種最主要的單胺類神經傳導物質，投射到的下游區域也很類似，所以科學家自然會覺得兩種的作用一定有所區隔、甚至可能作用相反。早期理論認為，血清素的作用是讓我們更願意選擇什麼都不做（passive，或譯為被動）、變得更不主動(1)。確實在很多研究上發現，抑制血清素的分泌，會讓動物更容易衝動行事、更不願意等待、在時間未到時提早動作(2)。而當小鼠自由走動時，激活釋放血清素的中縫背核(dorsal raphe nucleus, DRN)血清素細胞，也會讓小鼠突然停下腳步(3)。即使是在有目的的行動時，像是前往領取獎賞、或是躲避即將來的處罰時，血清素的釋放同樣會讓小鼠停下正在進行的動作(4)。種種跡象都顯示釋放血清素會抑制動作，和早期的假說相符。

這個月在《自然》期刊的一篇新聞報導統整了新冠肺炎爆發以來科學界對於新冠肺炎導致嗅覺和味覺喪失的研究[1]。對於新冠肺炎，最為眾人所周知的症狀，大概就是味覺和嗅覺喪失。如果只是發燒喉嚨痛，在尚未確診前，你或許還能自我安慰可能只是流感。一旦發現自己失去的味覺和嗅覺，大概就會開始覺得不太妙。這不僅只是你我的直覺，有文章提出以失去味覺和嗅覺作為新冠肺炎傳播程度的指標能更為提早準確的預測疫情爆發[2]。

但究竟有多少得新冠肺炎的人會喪失嗅覺和味覺呢？去年六月的針對8000人左右的研究發現大約有41%的人自覺失去了嗅覺，38%的人自覺失去味覺[3]。去年八月在伊朗的研究則發現，在近100人中有96%有嗅覺損傷，而其中有18%完全失去嗅覺[4]。

大約七成的人會在一個月後恢復嗅覺，而味覺喪失的人也大約有八成的人會在一個月後恢復[5]。另一項在英國的200人左右的研究發現有49％的人在一個月後嗅覺和味覺完全恢復，另外41%表示有改善，只有12%表示症狀沒有改變[6]。

而嗅覺和味覺喪失的原因並非大家猜測的是因為腦損傷的結果。研究發現新冠肺炎的病毒幾乎沒有入侵大腦[7]。而目前的研究指出，可能是支持嗅覺的支持細胞（sustentacular cells) 受到了感染而導致[8]。目前還不清楚關於味覺喪失的機制。

更多詳情，歡迎大家去看自然期刊的報導《COVID's toll on smell and taste: what scientists do and don't know. 》。

一直以來，我們總是習慣安慰身邊生病的人，要他們放鬆心情，心情好，病會好得比較快。這似乎是大家很自然而然就相信的事，但是這是真的嗎？大腦可以控制我們的免疫反應嗎？

我們知道有一種效應叫作「安慰劑效應」：即使今天醫師開給病人的藥是沒有任何治療效果的安慰劑，但是如果病人相信醫師、相信自己已經獲得治療，病人還是會有一定程度的好轉。這就是為什麼測試新藥的效力時需要雙盲測試，確定給藥的人和得到藥的人都不知道這個是真藥還是只是沒有治療效果的安慰劑，這樣才能確保病人的好轉是真的因為新藥的效果而非來自對治療的信心。

從過去的研究中，我們知道有安慰劑效應存在，也知道安慰劑效應會影響大腦的獎賞迴路。以色列科學家Asya Rolls和實驗室成員Tamar L Ben-Shaanan與Maya Schiller.想進一步問，「我們能不能藉由激活大腦的『快樂中樞』來提升身體的免疫力？」[1]

換句話說，大腦可以控制我們的免疫反應嗎？

“Everything can be taken from a man but one thing: the last of the human freedoms—to choose one’s attitude in any given set of circumstances, to choose one’s own way. - Viktor Frankl”

「任何事物都能被從一個人身上奪去，除了人類最後的自由：選擇用什麼樣的態度去面對各種情況的自由。」維克多．弗蘭克，奧地利精神學家，大屠殺倖存者。

第一次知道維克多．弗蘭克和他所著的《活出生命的意義》(Man's Search for Meaning，1972)一書時是在高中。在狹小的高中校園抬頭仰望建築圍起的一方天空，想起維克多．弗蘭克也是在擁擠的集中營中裡，靠著想再見到自己的妻子和家人的信念、靠著對夢想的堅持而努力的活著。那時候覺得這樣的信念帶來的強大力量真的好不可思議。

在弗蘭克的書中，他提到同樣被關在集中營中，每個人的態度卻很不一樣。而那些更正向更有求生意志的人，往往更容易撐到最後。正如我們常聽到的「我們不能改變困境，但能改變面對困境的態度。」

但又是什麼決定每個人面對困境的態度呢？為什麼有些人比另一些人更正面更積極呢？

這除了是很多在困境中的人的疑惑，同樣也是很多研究情緒疾病的神經生物學家的切入點。如果我們能找出是什麼決定了這樣的差異，我們或許就能更好的治療憂鬱症、創傷症候群等相關心理疾病。

圖一、伊利運河，攝於紐約羅徹斯特市。

從上一篇中，我們了解到鈣離子影像的原理。今天我們來聊聊科學家是如何利用這個技術搭配其他科技作出研究上的突破吧！

圖一：以頭戴式迷你顯微鏡觀察位置細胞的示意圖。其中可以發現A和D細胞在小鼠經過A區域時產生螢光訊號。

頭戴式迷你顯微鏡(a miniature integrated fluorescence microscope)-輪班的位置細胞

我當初接觸到這個技術時，最讓我大開眼界的文章就是頭戴式小顯微鏡在自由活動的小鼠上的應用。鈣離子影像最早是用在體外的細胞樣本。之後應用在動物身上時，多半也需要固定動物在巨大的顯微鏡下方才能看到漂亮的影像。雖然被固定在顯微鏡下方的小鼠也能跑球、喝水、也能用虛擬實境讓小鼠以為自己在空間中移動，但相對於能自由活動的小鼠還是有許多限制。而Mark Schnitzer組發展出僅有1.9克重的小顯微鏡(a miniature integrated fluorescence microscope)[1]，這個乘載重量在小鼠的負擔範圍內，讓小鼠即使戴著顯微鏡仍然能以接近自然形態的方式活動。

這個技術最大的突破是在自由活動的小鼠上同時觀測五百到一千顆神經細胞45天[2]。用電極量測細胞時，一來不容易確認不同時間點量到的是否仍為同一個細胞。其次，即使從電極位置和波形推斷為同細胞，能夠持續量測一個細胞維持一週兩週以上並不容易，更別提一個半月。

哈囉你好，我是蝦喵，他是熊熊。熊熊的我來了，正如我冷冷地走，我搖一搖尾巴，不留下一點知識 ~ ~

好久不見呢！前一陣子因為資格考等等緣故，遲至今天這年都要過完了才來和大家見面。（身為一個研究生，拖延症很嚴重也是很正常的。）

今天要和大家聊另一個和光遺傳學並列前二名的神經科學重要技術——透視大法神經細胞活動即時影像技術。也就是，讓科學家們能直接用眼睛看出神經細胞在避沙ㄇㄤˋ（＝變什麼把戲、耍什麼心機），看出每個各懷鬼胎的人的大腦到底是怎麼運作。反正就是一眼看穿心思之術！

什麼？！聽起來好嚇人啊！別急別急，科學距離這步還遠著呢！不然歐巴馬就不需要還播錢搞什麼BRAIN Initiative的偉大計劃啦，都被研究完了嘛！先來看個影片壓壓驚吧！影片裡面的一閃的就是神經細胞在傳送訊息的瞬間。

早安你好，我是蝦喵，他是熊熊。熊熊的我來了，正如我冷冷地走，我搖一搖尾巴，不留下一點知識。

今天的蝦喵熊熊冷知識要來跟大家聊多巴胺。為什麼要聊多巴胺呢？因為蝦喵自以為越小的東西越好寫 (咦？)，結果發現完全不是這樣 (掩面)。好吧，其實聊完咖啡之後，一直很想介紹一下神經傳導物質，而剛好多巴胺大概是大家最熟悉，也是目前研究上了解比較多的神經傳導物質。登愣！就決定是你啦，多巴胺！

拜許多科學傳媒之賜，一提到多巴胺很多人就立刻想到愛的化合物、快樂物質。心情不好嗎？那來點多巴胺嗨一下吧！但事情真的是這樣嗎？讓我們看下去。

<車軸藻的藻間細胞近照> photo credit: author

只要是生物，對於外在環境的變化都能一定程度的偵測並做出反應，植物也不意外。像是常見的含羞草，被觸碰或是到了夜裡葉子便會垂下。除了常見的含羞草，還有一種很酷的植物叫做舞草 (Desmodium motorium)，聽說在強光下或特定分貝頻率的聲音下葉片會舞動。小時候喵爸曾經送我一株舞草，不過無論我怎麼唱歌，舞草從未買帳。倒是含羞草總是屢試不爽。

今天要講的植物受到刺激時並沒有肉眼可以明顯觀測到的變化，不過經由簡單的量測就能看到意想不到的現象──動作電位 (Action Potential)。什麼？你說的是神經細胞的動作電位嗎？沒錯，植物雖然沒有神經系統，有些植物或藻類細胞卻能產生動作電位。

不論是夜半發文、還是早晨開會，桌上總是需要些刺激來提振精神。它可能是香味濃烈的咖啡或是淡淡清香的茶。 現代人的生活，已經幾乎離不開這兩種飲品。

到底茶和咖啡為什麼能提振精神呢？茶和咖啡又會不會成癮呢？

回答上面問題，先讓我們來看看茶和咖啡的化學結構：

茶最主要的成分為茶鹼、咖啡則是咖啡因。它們的結構彼此十分類似，更和另一種神經傳導物質 — adenosine 長得很像。因為結構相似，所以它們可以和同一個受體 (receptor) 相結合。大腦內 adenosine 的主要受體為 A1 和 A2a。

前言

喵心裡一直有一個疑問和猜想，化學藥品是否是治療疾病唯一的方法呢？

身為一個物理系出身的學生，在社團裡接觸了些許中醫，總覺得如果我們能跳出化學，去探索物理方法 (如機械力、電、磁、放射線等) 的治療，疾病的治療必定有更多的可能性和發展性。這幾年物理學家在疾病的診斷上大有斬獲，發展出了X射線、超音波、核磁共振、正子掃描等影像工具，讓病灶從骨頭、軟組織到神經、血管皆無所遁形。然而，在治療上，我們了解的仍然非常有限。的確，物理治療應用了力學和部分電刺激治療肌肉，腦部疾病也始利用穿顱磁刺激 (TMS)、腦深層電刺激  (DBS) 等方式做治療，但使用部位和治療的疾病範圍仍然侷限。尤其後面兩種治療仍然需要更多的研究作為支持。而更廣泛的應用如整脊和針灸，在慢性疼痛和許多沒有顯著病因的症狀 (偏頭痛、嘔吐等) 的治療上幾乎已經獲得了西方醫學的「半官方」認可 (至少在美國健保可以給付，並有相關專業的檢定和執照。WHO也承認其在臨床上的療效。)，但其機制仍然不明。

於是，好久沒有認真看相關文章的喵，看到 Langevin 這篇 The Science of Stretch[1] 不住開心的驚呼！覺得作者很多切入點和我曾經想過的很像啊！這也是為什麼喵會一路從阻抗量測、生物力學轉到神經科學。

前一篇我們對光遺傳學的歷史和原理作了一個大概的介紹，延續大家對這個領域的熱情和好奇，我們就接著介紹一下光通道蛋白和光遺傳學的一些研究吧！順便讓大家看看光如何控制果蠅寶寶如嗑藥般舞動的影片。

常用的光通道蛋白可以分成兩種，一種是從綠藻分離出的 Channelrhodopsin (ChR)，另一種是從古細菌分離出的 Halorhodopsin (HR)。ChR 是一種陽離子通道，在藍光 (波長約470nm) 照射下打開，可以讓所有帶正電的離子通過，綜合不同陽離子進進出出產生的電位變化，總體來說會造成細胞膜去極化，產生動作電位。因為 ChR 產生的變化非常明顯 (產生動作電位進而有明顯下游反應)，所以 ChR 是目前最常被使用的光通道蛋白。相反的，HR 是一種受光控制的氯離子通道，受黃光 (波長約590nm) 激發打開後氯離子因為濃度差的吸引力大於膜內負電位的斥力，所以會傾向流入細胞，造成細胞過極化。於是有HR的細胞受了光照後就會較難以產生動作電位 (因為膜電位距離閾值更遠了)，形同活性被抑制。

Channelrhodopsin                                                            Halorhodopsin

關於光遺傳學 (Optogenetics) 這個技術，就得從約十年多前的 Stanford 大學開始講起。[1]

當年還分別是 PhD 研究生和 MD-PhD 研究生的 Ed Boyden 和 Karl Deisseroth 常常在 Tsien Lab 腦力激盪想問題到深夜。其中一個困擾他們的重要問題就是 ─ 如何激活單一神經元而不影響到周遭的神經元。

當時一般利用電壓和電流的改變來改變神經膜電位，進而激活或抑制神經。但儘管到現在的技術，電的刺激仍無法只刺激單一神經元。當時的他們想了許多方法，包括讓特定神經細胞表現受張力調控的通道蛋白，將磁珠附在通道上，利用磁場調控離子通道。

那你也許會問，這問題為什麼重要呢？這問題對於研究可愛的魚類的神經生物學家來說，可能不是太嚴重的問題，但對於研究哺乳類，乃至於希望將研究應用到人身上的研究，就是一個亟待解決的問題。為什麼呢？因為不同於簡單的魚類，一個神經核中往往只有一種神經細胞；哺乳動物的腦部神經核中，大多含有不只一種細胞種類，而且常常混雜著多種傳遞不同神經傳導物質的神經元，如富含血清素的 Dorsal Raphe Nucleus 中，除了大量的傳遞血清素的神經元，仍夾著傳遞 GABA 的神經元。而合理推斷帶有不同傳導物質的神經元，應該扮演著不同的功能和角色。所以如果能夠單獨刺激單一種類的神經元，無論是在研究上，或甚至未來在疾病治療上，都有很大的意義。

在這寒冷的日子裡，窩在被窩裡無疑是最快樂的享受啦。但當好不容易掙扎脫離棉被的魔掌然後看著鬧鐘那張無情的臉時，往往有一種時光飛逝的憾恨 (或是再糟糕一點被嚇得從床上彈起來)。你一定也曾想過為啥人要睡覺對吧？到底睡覺是不是浪費時間呢？

蝦喵是在最近的Nature Neuroscience Reviews上讀到這篇關於睡眠的文章， Nedergaard 的團隊在這篇文章中指出睡眠有助於腦內廢物的代謝。我們趕緊來看看這到底是怎麼回事。

我們腦袋裡面除了神經元和神經纖維分布的區域外，還有一些稱為腦室和水池(ventricles and cisterns) 的大空隙，其中充滿了腦脊液，而這些腦脊液最後又會進入到血液循環當中。為了研究腦中廢物的代謝速率，研究團隊在腦室中注入螢光物質 (嗯~當然不是人的腦是可憐小老鼠的…)，並運用雙光子顯微術(Two photon microscopy)去追蹤螢光物質的流動。結果發現老鼠在睡著時比清醒時能更快地代謝螢光物質，此外，老鼠被麻醉時的代謝速率也比清醒時來得快。